Cysteinselektive phosphonamidatbasierte Elektrophile für modulare Biokonjugationen. (29th April 2019)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Kasper, Marc‐André; Glanz, Maria; Stengl, Andreas; Penkert, Martin; Klenk, Simon; Sauer, Tom; Schumacher, Dominik; Helma, Jonas; Krause, Eberhard; Cardoso, M. Cristina; Leonhardt, Heinrich; Hackenberger, Christian P. R.
• Is Part Of: Angewandte Chemie. Volume 131:Number 34(2019)
• Page Start: 11751
• Page End: 11756
• Publication Date: 2019-04-29
• Subjects: Biokonjugationen -- Bioorganische Chemie -- Cysteinselektive Reaktionen -- Proteinmodifikationen; Chemistry -- Periodicals; 540
• DOI: 10.1002/ange.201814715
• Languages: English
• ISSNs: 0044-8249

Abstract

Abstract: Wir beschreiben eine neue Methode zur Proteinsynthese, die das bestehende Repertoire an Möglichkeiten zur Proteinmodifikation erweitert: Eine chemoselektive Reaktion induziert Reaktivität für eine nachfolgende Biokonjugation. Hierbei reagiert ein azidmodifizierter Baustein zunächst mit einem Ethinylphosphonit in einer Staudinger‐Phosphonit‐Reaktion (SPhR) zu einem Ethinylphosphonamidat. Die so entstehende elektronenarme Dreifachbindung modifiziert anschließend in einer cysteinselektiven Reaktion Proteine und Antikörper. Wir zeigen, dass Ethinylphosphonamidate eine herausragende Selektivität für Cysteine aufweisen, gepaart mit einer überragenden Stabilität der Thiol‐Addukte im Vergleich zu klassischen Maleimid‐Konjugaten. Diese Erkenntnis macht unsere Technik zu einer vielseitigen und leistungsstarken Methode für die mühelose Herstellung von stabilen, funktionalen Proteinkonjugaten. Abstract : Staudinger – Fertig – Los ! Ethinylphosphonamidate können chemoselektiv in gewünschte Verbindungen eingebaut werden und reagieren spezifisch mit Cysteinen von Proteinen zu Thiol‐Addukten, die eine hervorragende Stabilität unter physiologischen Bedingungen aufweisen. Die modulare Konjugation ermöglicht eine einfache Verbindung von komplexen Molekülen mit Proteinen.