Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips. (10th May 2021)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Brand, Michael; Wang, Lei; Agnello, Stefano; Gazzola, Silvia; Gall, Flavio M.; Raguž, Luka; Kaiser, Marcel; Schmidt, Remo S.; Ritschl, Amélie; Jelk, Jennifer; Hemphill, Andrew; Mäser, Pascal; Bütikofer, Peter; Adams, Michael; Riedl, Rainer
• Is Part Of: Angewandte Chemie. Volume 133:Number 28(2021)
• Page Start: 15741
• Page End: 15749
• Publication Date: 2021-05-10
• Subjects: antiparasitäre Inhibitoren -- Medizinalchemie -- Peptide -- Wirkprinzip -- Wirkstoffforschung; Chemistry -- Periodicals; 540
• DOI: 10.1002/ange.202102153
• Languages: English
• ISSNs: 0044-8249

Abstract

Abstract: Leucinostatin A ist eine der potentesten antiprotozoischen Verbindungen, die jemals beschrieben wurden, aber bisher war wenig über die Struktur‐Aktivitäts‐Beziehung (SAR) bekannt. Trypanosoma brucei wurde als Protozoen‐Modellorganismus verwendet, um synthetisch modifizierte Derivate zu testen. Dabei wurden die vereinfachten, aber gleichermaßen aktiven Verbindungen 2 (ZHAWOC6025) und 4 (ZHAWOC6027) identifiziert. Anschließend wurden Modifikationen in allen Teilen des Moleküls durchgeführt, um ein besseres SAR‐Verständnis zu erlangen. Die antiprotozoische SAR stimmte mit der SAR in Phospholipid‐Liposomen überein, wobei die Membranintegrität, das Durchlässigkeitsverhalten und die Dynamik untersucht wurden. Die antiprotozoale Wirkung der natürlichen und synthetischen Leucinostatine liegt in der Destabilisierung der inneren Mitochondrienmembran, wie durch Ultrastrukturanalyse, Elektronenmikroskopie und Mitochondrienfärbung gezeigt wurde. Eine subletale Langzeitexposition von T. brucei (200 Passagen) und ein siRNA‐Screening von 12′000 Mutanten zeigten keine Anzeichen einer Resistenzentwicklung gegenüber den synthetischen Derivaten. Abstract : Eine Struktur‐Aktivitäts‐Beziehung des Naturstoffs Leucinostatin A führte zu zwei hochpotenten Verbindungen gegen das Protozoon Trypanosoma brucei mit verminderter toxischer Wirkung in vitro und in vivo. Diese Verbindungen bildeten keine Resistenzen bei langzeitiger subletaler Exposition und ihr Wirkmechanismus liegt in der Destabilisierung der inneren Mitochondrienmembran.