Neuartige Poxin‐stabile cGAMP‐Derivate als bemerkenswerte STING‐Agonisten. (31st August 2022) - Stazzoni, Samuele; Böhmer, Daniel F. R.; Hernichel, Fabian; Özdemir, Dilara; Pappa, Aikaterini; Drexler, David; Bauernfried, Stefan; Witte, Gregor; Wagner, Mirko; Veth, Simon; Hopfner, Karl‐Peter; Hornung, Veit; et al.
Abstract: 2′, 3′‐cGAMP ist ein zyklischer A‐ und G‐haltiger Dinukleotid‐Botenstoff, der bei der zellulären Erkennung fremder zytosolischer DNA als Teil der angeborenen Immunantwort gebildet wird. Das Molekül bindet an das Adapterprotein STING, welches eine Immunantwort auslöst, die durch die Produktion von Typ‐I‐Interferonen und Zytokinen gekennzeichnet ist. Die Entwicklung von STING‐bindenden Molekülen mit sowohl agonistischen als auch antagonistischen Eigenschaften ist derzeit von großem Interesse, um einerseits eine antitumorale oder antivirale Immunantwort zu induzieren bzw. zu verstärken und andererseits Autoimmunerkrankungen zu behandeln. Um der Erkennung durch das angeborene Wirtsimmunsystem zu entgehen, kodieren einige Viren Poxin‐Endonukleasen, die in der Lage sind 2′, 3′‐cGAMP zu spalten. Hier berichten wir, dass Didesoxy‐2′, 3′‐cGAMP (1 ) und dessen Analoga eine Gruppe von Poxin‐stabilen STING‐Agonisten bilden. Trotz ihrer geringeren Affinität zu STING weist insbesondere die aus zwei A‐Nukleosiden aufgebaute Verbindung Didesoxy‐2′, 3′‐cAAMP (2 ) eine ungewöhnlich hohe Antitumorreaktion bei Mäusen auf. Abstract : Zyklische Didesoxy‐Dinukleotid‐Analoga des cGAS/STING‐Botenstoffs 2′, 3′‐cGAMP werden mit Hilfe einer neuen und präzisen synthetischen Kombination aus Phosphoramidit‐ und Phosphotriester‐Chemie hergestellt. Die Didesoxy‐Analoga weisen bemerkenswerte Eigenschaften in cellulo und in vitro auf, sind gegenüber Abbau durch Poxvirus‐Immun‐Nukleasen resistent und zeigen überlegene Tumorwachstumskontrolle in einem Maus‐Tumor‐Xenograft‐Modell.