Zielgerichtete bakterielle Lokalisation und infektionsinduzierte Freisetzung von antibiotischen Colistin‐Konjugaten. (5th July 2021) - Tegge, Werner; Guerra, Giulia; Höltke, Alexander; Schiller, Lauritz; Beutling, Ulrike; Harmrolfs, Kirsten; Gröbe, Lothar; Wullenkord, Hannah; Xu, Chunfa; Weich, Herbert; Brönstrup, Mark
Abstract: Um die Selektivität potenter und zugleich toxischer Antibiotika zu erhöhen, wurde eine Konjugationsstrategie entwickelt, die eine Anreicherung des Wirkstoffs am Infektionsort und seine anschließende infektionsvermittelte Freisetzung beinhaltet. Es wurde ein modifiziertes Fragment des humanen antimikrobiellen Peptids Ubiquicidin eingesetzt, dessen Akkumulation am Bakterium durch Fluorophor‐markierte Varianten visualisiert werden konnte. Um die Freisetzung von Colistin räumlich auf den Ort der Infektion zu begrenzen, wurde ein optimierter Linker verwendet, der mit hoher Effizienz durch das Enzym neutrophile Elastase (NE) gespalten wird. Die NE wird von humanen Immunzellen (neutrophilen Granulozyten) direkt am Infektionsherd freigesetzt. Die beste Anbindung an Colistin wurde anhand von fünf regioisomeren Konjugaten, die durch Totalsynthese hergestellt wurden, ermittelt. Die antibakterielle Aktivität der Konjugate war zunächst maskiert, konnte aber durch rekombinante NE freigesetzt werden, wenn sich der Linker an den Aminogruppen in 1‐ oder 3‐ Position befand. Eine Validierung des Konzepts gelang in Cokulturen von primären humanen Neutrophilen und Escherichia coli. Abstract : Ein multifunktionales Peptid‐Colistin‐Konjugat zur Behandlung von bakteriellen Infektionen wurde synthetisiert. Das Konjugat bindet an E.‐coli ‐Bakterien über die d ‐Sequenz des humanen Peptids Ubiquicidin29–41 . Immunzellen des Wirts, die bei einer Infektion aktiviert werden, setzen das Enzym neutrophile Elastase ab, welche eine optimierte Linkersequenz spaltet und so das potente Antibiotikum Colistin freisetzt, welches die Bakterien abtötet.