Unterdrückung der SARS‐CoV‐2‐Replikation mit stabilisierten und durch Klick‐Chemie modifizierten siRNAs. (12th August 2022) - Traube, Franziska R.; Stern, Marcel; Tölke, Annika J.; Rudelius, Martina; Mejías‐Pérez, Ernesto; Raddaoui, Nada; Kümmerer, Beate M.; Douat, Céline; Streshnev, Filipp; Albanese, Manuel; Wratil, Paul R.; Gärtner, Yasmin V.; et al.
Abstract: Die Entstehung von leichter übertragbaren oder aggressiveren Varianten von SARS‐CoV‐2 erfordert die Entwicklung von antiviralen Medikamenten, die schnell an sich entwickelnde virale Escape ‐Mutationen anpassbar sind. Hier berichten wir über die Synthese von chemisch stabilisierter small interfering RNA (siRNA) gegen SARS‐CoV‐2. Die siRNA kann mit Hilfe von Cu I ‐katalysierter Klick‐Chemie mit Rezeptorliganden wie Peptiden zusätzlich modifiziert werden. Wir zeigen, dass optimierte siRNAs die Viruslast und die virus‐induzierte Zytotoxizität in Zelllinien, die mit SARS‐CoV‐2 infiziert sind, um bis zu fünf Größenordnungen reduzieren können. Darüber hinaus zeigen wir, dass eine mit einem ACE2‐bindenden Peptid‐konjugierte siRNA in der Lage ist, die Virusreplikation und die virus‐induzierte Apoptose in mukoziliären 3D‐Lungenmikrogeweben zu reduzieren. Eine Änderung der siRNA‐Sequenz ermöglicht eine schnelle Anpassung ihrer antiviralen Aktivität gegen verschiedene Virusvarianten. Die Möglichkeit, die siRNA mittels Klick‐Chemie an Rezeptorliganden zu konjugieren, erleichtert die Entwicklung zielgerichteter siRNAs für eine flexible antivirale Abwehrstrategie. Abstract : siRNAs schützen Zellen vor SARS‐CoV‐2 und können rasch an besorgniserregende Virusvarianten angepasst werden. Wir integrierten eine Alkin‐Einheit am 3′ Ende der siRNA, um eine chemische Modifikation der siRNA über Cu I ‐katalysierte Klick‐Chemie zu ermöglichen. Dieser Strategie folgend kann die siRNA mit Rezeptorliganden wie z. B. hACE2‐bindenden Peptiden ligiert werden, was Zielzellen‐gerichtetes Einbringen der siRNA erlaubt.