Diagnostic yield of exome sequencing in fetuses with multisystem malformations: systematic review and meta‐analysis. (1st June 2022)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Pauta, M.; Martinez‐Portilla, R. J.; Borrell, A.
• Is Part Of: Ultrasound in obstetrics & gynecology. Volume 59:Number 6(2022)
• Page Start: 715
• Page End: 722
• Publication Date: 2022-06-01
• Subjects: diagnostic yield -- exome sequencing -- fetal structural anomaly -- multisystem anomalies -- prenatal diagnosis; Ultrasonics in obstetrics -- Periodicals; Generative organs, Female -- Diseases -- Diagnosis -- Periodicals; Diagnosis, Ultrasonic -- Periodicals; Genital Diseases, Female -- ultrasonography -- Periodicals; Ultrasonography, Prenatal -- Periodicals; 618.047543
• DOI: 10.1002/uog.24862
• Languages: English
• ISSNs: 0960-7692

Abstract

ABSTRACT: Objective: To determine the diagnostic yield of exome sequencing (ES) above that of chromosomal microarray analysis (CMA) or karyotyping in fetuses with multisystem structural anomalies (at least two major anomalies in different anatomical systems). Method: This was a systematic review conducted in accordance with PRISMA guidelines. Searching PubMed, Web of Knowledge and Cochrane database, we identified studies describing ES, whole‐genome and/or next‐generation sequencing in fetuses with multisystem malformations. Included were observational studies involving five or more eligible fetuses. A fetus was eligible for inclusion if it had at least two major anomalies of different anatomical systems and a negative CMA or karyotyping result. Only positive variants classified as likely pathogenic or pathogenic determined to be causative of the fetal phenotype were considered. A negative CMA or karyotype result was treated as the reference standard. The diagnostic yield of the primary outcome was calculated by single‐proportion analysis using random‐effects modeling. A subgroup analysis was performed to compare the diagnostic yield of the solo approach (fetus alone sequenced) with that of the trio approach (fetus and both parents sequenced). Results: Seventeen articles with data on ES diagnostic yield, including 694 individuals with multisystem malformations, were identified. Overall, a pathogenic or likely pathogenic variant potentially causative of the fetal phenotype was found in 213 fetuses, giving a 33% (95% CI, 27–40%) incremental yield of ES. A stratified analysis showed similar diagnostic yields of ES using the solo approach (30%; 95% CI, 11–52%) and the trio approach (35%; 95% CI, 26–44%). Conclusions: ES applied in fetuses with multisystem structural anomalies was able to identify a potentially causative gene when CMA or karyotyping had failed to do so in an additional one‐third of cases. No differences were observed between the solo and trio approaches for ES. © 2022 International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. Abstract : This article's abstract has been translated into Spanish and Chinese. Follow the links from the abstract to view the translations. RESUMEN: Objetivo: Determinar el rendimiento diagnóstico de la secuenciación del exoma (SE) por encima del del análisis de microarrays cromosómicos (AMC) o del cariotipado en fetos con anomalías estructurales multisistémicas (al menos dos anomalías importantes en diferentes sistemas anatómicos). Método: Se trata de una revisión sistemática realizada de acuerdo con las directrices PRISMA. Se hizo una búsqueda en PubMed, Web of Knowledge y en la base de datos Cochrane para identificar estudios que describían la SE, la secuenciación del genoma completo y/o de próxima generación en fetos con malformaciones multisistémicas. Se incluyeron estudios observacionales con cinco o más fetos elegibles. Un feto se consideró elegible para su inclusión si tenía al menos dos anomalías importantes de diferentes sistemas anatómicos y un resultado negativo del AMC o del cariotipado. Sólo se consideraron las variantes positivas clasificadas como probablemente patógenas o patógenas determinadas como causantes del fenotipo fetal. Un resultado negativo del AMC o del cariotipado fue tratado como el estándar de referencia. El rendimiento del diagnóstico del resultado primario se calculó mediante un análisis de proporción única utilizando un modelo de efectos aleatorios. Se realizó un análisis de subgrupos para comparar el rendimiento del diagnóstico del enfoque en solitario (solo feto secuenciado) con el del enfoque en trío (feto y ambos padres secuenciados). Resultados: Se identificaron 17 artículos con datos sobre el rendimiento diagnóstico de la SE, incluidos 694 individuos con malformaciones multisistémicas. En general, se encontró una variante patogénica o probablemente patogénica potencialmente causante del fenotipo fetal en 213 fetos, lo que supone un rendimiento incremental de la SE del 33% (IC 95%, 27–40%). Un análisis estratificado mostró rendimientos del diagnóstico similares de la SE utilizando el enfoque en solitario (30%; IC 95%, 11–52%) y el enfoque en trío (35%; IC 95%, 26–44%). Conclusiones: La SE aplicada a fetos con anomalías estructurales multisistémicas fue capaz de identificar un gen potencialmente causante cuando el AMC o el cariotipado no lo habían conseguido en un tercio adicional de los casos. No se observaron diferencias entre los enfoques en solitario y en trío para la SE. 摘要: 目的: 在多系统结构性畸形的胎儿中(至少有不同解剖系统上的两大畸形)，确定外显子组测序(ES)的诊断率超越于染色体微阵列分析(CMA)或染色体核型分析的诊断率之处。 方法: 这是按照PRISMA指导方针进行的一项系统评价。通过搜索PubMed、知识网(Web of Knowledge)和实证医学资料库(Cochrane database)，我们识别了描述ES全基因组和/或新一代测序技术针对多系统畸形胎儿的研究。这里包括涉及五个或五个以上符合条件的胎儿的观察性研究。包含在研究内符合条件的胎儿至少有不同解剖系统上的两大畸形和一个CMA或染色体核型分析的否定结果。只有分类为很可能的致病或发病的阳性变异型被确定为造成胎儿表型原因的才会被考虑。一个CMA或染色体核型分析的否定结果被当作参考标准。主要结局的诊断率通过单一比例分析进行计算(使用随机效应模型)。执行了一个亚组分析来比较单人方案(胎儿单独测序)的诊断率和三人方案(对胎儿和父母都测序)的诊断率。 结果: 确定了17篇含有ES诊断率数据的文章，包含694名多系统畸形的个体。总的说来，一种可能造成胎儿表型的致病或很可能致病的变异型在213名胎儿身上找到，带来ES33%的增量产出率(95% CI, 27–40%)。分层分析表明使用单人方案(30%; 95%CI, 11–52%)和三人方案(35%; 95%CI, 26–44%)的ES诊断率类似。 结论: 应用于多系统结构性畸形胎儿的ES，当CMA或染色体核型分析在额外三分之一的病例中失败时，能够识别一种可能的致病基因。对于ES，在单人和三人方案之间没有观察到任何不同之处。