Chemoenzymatische Totalsynthese von Deoxy‐, epi‐ und Podophyllotoxin sowie biokatalytische kinetische Racematspaltung von Dibenzylbutyrolactonen. (8th May 2019) - Lazzarotto, Mattia; Hammerer, Lucas; Hetmann, Michael; Borg, Annika; Schmermund, Luca; Steiner, Lorenz; Hartmann, Peter; Belaj, Ferdinand; Kroutil, Wolfgang; Gruber, Karl; Fuchs, Michael
Abstract: Podophyllotoxin (1 ) ist einer der bekanntesten Vertreter von natürlich vorkommenden Lignanen. Deoxy‐, epi ‐ und Podophyllotoxin, welche alle Vorstufen für häufig verwendete chemotherapeutische Verbindungen darstellen, wurden mithilfe einer stereodivergenten Biotransformation und biokatalytischen kinetischen Racematspaltung der jeweiligen Dibenzylbutyrolactone durch dieselbe 2‐Oxoglutarat‐abhängige Dioxygenase (2‐ODD) hergestellt. Zudem konnte gezeigt werden, dass ein "Upscaling" der Reaktion auf 2 g möglich ist, sowie dass das 2‐ODD‐Enzym Modifikationen des "natürlichen" Substrates toleriert und somit verschiedenste nichtnatürliche Derivate umsetzen kann. Das Enzym führt je nach Substituentenmuster entweder eine oxidative C‐C‐Bindungsbildung durch C‐H‐Aktivierung oder Hydroxylierung an der für die Ringschließung zugänglichen benzylischen Position durch. Abstract : Gebändigtes Eisen : Podophyllotoxin und Derivate wurden durch chemoenzymatische Totalsynthese unter Verwendung der Eisen‐abhängigen Dioxygenase aus Podophyllum hexandrum hergestellt. Mittels Substrat‐Engineering konnte der biologische Schritt von einem enantiodivergenten zu einem racematspaltenden Schlüsselschritt umgelenkt werden. Derivate des natürlichen Substrats ermöglichen die Racematspaltung von Dibenzylbutyrolaktonen.