Combination treatments with therapeutic hypothermia for hypoxic‐ischemic neuroprotection. (2nd July 2020)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Zhou, Kelly Q; Davidson, Joanne O; Bennet, Laura; Gunn, Alistair J
• Is Part Of: Developmental medicine & child neurology. Volume 62:Number 10(2020)
• Page Start: 1131
• Page End: 1137
• Publication Date: 2020-07-02
• Subjects: Child development -- Periodicals; Pediatric neurology -- Periodicals; 616.8
• DOI: 10.1111/dmcn.14610
• Languages: English
• ISSNs: 0012-1622

Abstract

Abstract : Therapeutic hypothermia is now proven to reduce death or disability in term and near‐term born infants with moderate to severe hypoxic‐ischemic encephalopathy. Nevertheless, many infants still survive with disability, despite treatment with hypothermia. Recent preclinical and clinical studies suggest that current protocols for therapeutic hypothermia are near‐optimal. The obvious strategy, in addition to improving early initiation of therapeutic hypothermia after birth, is to combine hypothermia with other neuroprotective agents. We review evidence that the mechanisms of action of many promising agents overlap with the anti‐excitotoxic, anti‐apoptotic, and anti‐inflammatory mechanisms of hypothermia, leading to a lack of benefit from combination treatment. Moreover, even apparently beneficial combinations have failed to translate in clinical trials. These considerations highlight the need for preclinical studies to test clinically realistic protocols of timing and duration of treatment, before committing to large randomized controlled trials. Abstract : This article's abstract has been translated into Spanish and Portuguese. Follow the links from the abstract to view the translations. Video Podcast: https://youtu.be/u8e1W6fGm8U Tratamientos combinados con hipotermia terapéutica para la neuroprotección hipóxico‐isquémica: Ahora se ha demostrado que la hipotermia terapéutica reduce la muerte o la discapacidad en los recién nacidos a término, y recién nacidos a término con encefalopatía hipóxico‐isquémica moderada a grave. Sin embargo, muchos bebés aún sobreviven con discapacidad, a pesar del tratamiento con hipotermia. Estudios preclínicos y clínicos recientes sugieren que los protocolos actuales para la hipotermia terapéutica son casi óptimos. La estrategia obvia, además de mejorar el inicio temprano de la hipotermia terapéutica después del nacimiento, es combinar la hipotermia con otros agentes neuroprotectores. Revisamos la evidencia de que los mecanismos de acción de muchos agentes prometedores se superponen con los mecanismos anti‐excitotóxicos, antiapoptóticos y antiinflamatorios de la hipotermia, lo que lleva a una falta de beneficio del tratamiento combinado. Además, incluso las combinaciones aparentemente beneficiosas no han podido traducirse en ensayos clínicos. Estas consideraciones resaltan la necesidad de estudios preclínicos para probar protocolos clínicamente realistas, en cuanto al tiempo y duración del tratamiento, antes de comprometerse con grandes ensayos controlados aleatorios. Tratamentos combinados com hipotermia para neuroproteção hipóxico‐isquêmica: A hipotermia terapêutica agora possui comprovação de reduzir a morte ou incapacidade em lactentes nascidos a termo o quase termo com encefalopatia hipóxico‐isquêmica de moderada a severa. No entanto, muitos lactentes ainda sobrevivem com incapacidades, apesar do tratamento com hipotermia. Recentes estudos clínicos e e pré‐clínicos sugerem que os protocolos atuais para hipotermia terapêutica não são ótimos. A estratégia óbvia, além de melhorar a iniciação precoce da hipotermia terapêutica após o nascimento, é combinar a hipotermia com outros agentes neuroprotetivos. Revisamos a evidência de que os mecanismos de ação de muitos agentes promissores se sobrepõem com os mecanismos anti‐excitotóxicos, anti‐apoptóticos, e anti‐inflamatórios da hipotermia, deixando pouco a acrescentar com a combinação de tratamentos. Além disso, mesmo combinações aparentemente benéficas falharam em se traduzir nos estudos clínicos. Estas considerações realçam a necessidade de estudos pré‐clínicos para testar protocolos clinicamente realistas sobre o momento e duração do tratamento, antes de comprometer‐se com grandes estudos randomizados controlados.