Multipotente Liganden mit kombinierter Cholinesterase‐ und Monoaminooxidase‐Inhibition sowie Histamin‐H3R‐Antagonismus bei neurodegenerativen Erkrankungen. (1st September 2017) - Bautista‐Aguilera, Óscar M.; Hagenow, Stefanie; Palomino‐Antolin, Alejandra; Farré‐Alins, Víctor; Ismaili, Lhassane; Joffrin, Pierre‐Louis; Jimeno, María L.; Soukup, Ondřej; Janočková, Jana; Kalinowsky, Lena; Proschak, Ewgenij; Iriepa, Isabel; et al.
Abstract: Die Therapie von komplexen neurodegenerativen Erkrankungen erfordert eine Entwicklung von Multitarget‐orientierten Wirkstoffen. Durch strukturelle Optimierung des neuroprotektiven Liganden ASS234 mittels Integration etablierter Pharmakophore des Histamin‐H3 ‐Rezeptors (H3R) konnten neuartige Indolderivate mit inhibitorischer Aktivität an Acetylcholin‐/Butyrylcholinesterasen und Monoaminooxidasen A und B sowie am H3R erzielt werden. Diese zeigten ein ausbalanciertes Wirkprofil an den gewünschten Targets in zumeist nanomolaren Konzentrationsbereichen. Weiterführende In‐vitro‐Untersuchungen zeigten antioxidative und neuroprotektive Fähigkeiten sowie die Überwindung der Blut‐Hirn‐Schranke. Mit diesem vielversprechenden Wirkprofil zeigte Contilisant (bei 1 mg kg −1 i.p.) eine signifikante Verbesserung von Lipopolysaccharid‐induzierten kognitiven Defiziten. Abstract : Mehrere Treffer auf einmal : Die Therapie von multifaktoriellen Erkrankungen verlangt eine Modulation von multiplen Targets, was insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen eine große Herausforderung darstellt. Das Design von Multitarget‐orientierten Liganden, die die Blut‐Hirn‐Schranke überwinden, ist eine komplexe Aufgabe. Die hier beschriebenen Liganden beeinflussen vier Neurotransmitter‐abbauende Enzyme sowie den Histamin‐H3 ‐Rezeptor als prokognitiven G‐Protein‐gekoppelten Rezeptor simultan.