Dysregulation of the actin scavenging system and inhibition of DNase activity following severe thermal injury. Issue 4 (10th September 2019)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Dinsdale, R. J.; Hazeldine, J.; Al Tarrah, K.; Hampson, P.; Devi, A.; Ermogenous, C.; Bamford, A. L.; Bishop, J.; Watts, S.; Kirkman, E.; Dalle Lucca, J. J.; Midwinter, M.; Woolley, T.; Foster, M.; Lord, J. M.; Moiemen, N.; Harrison, P.
• Is Part Of: British journal of surgery. Volume 107:Issue 4(2020)
• Page Start: 391
• Page End: 401
• Publication Date: 2019-09-10
• Subjects: Surgery -- Periodicals; 617.005
• DOI: 10.1002/bjs.11310
• Languages: English
• ISSNs: 0007-1323

Abstract

Abstract : Background: Circulating cell‐free DNA (cfDNA) is not found in healthy subjects, but is readily detected after thermal injury and may contribute to the risk of multiple organ failure. The hypothesis was that a postburn reduction in DNase protein/enzyme activity could contribute to the increase in cfDNA following thermal injury. Methods: Patients with severe burns covering at least 15 per cent of total body surface area were recruited to a prospective cohort study within 24 h of injury. Blood samples were collected from the day of injury for 12 months. Results: Analysis of blood samples from 64 patients revealed a significant reduction in DNase activity on days 1–28 after injury, compared with healthy controls. DNase protein levels were not affected, suggesting the presence of an enzyme inhibitor. Further analysis revealed that actin (an inhibitor of DNase) was present in serum samples from patients but not those from controls, and concentrations of the actin scavenging proteins gelsolin and vitamin D‐binding protein were significantly reduced after burn injury. In a pilot study of ten military patients with polytrauma, administration of blood products resulted in an increase in DNase activity and gelsolin levels. Conclusion: The results of this study suggest a novel biological mechanism for the accumulation of cfDNA following thermal injury by which high levels of actin released by damaged tissue cause a reduction in DNase activity. Restoration of the actin scavenging system could therefore restore DNase activity, and reduce the risk of cfDNA‐induced host tissue damage and thrombosis. Abstract : Circulating cell‐free DNA (cfDNA) is not found in healthy subjects but is readily detected after thermal injury and may contribute to the risk of multiple organ failure. The authors hypothesized that a postburn reduction in DNase protein/enzyme activity could contribute to the increase in cfDNA after thermal injury. The results of this study suggest a novel biological mechanism for the accumulation of cfDNA following thermal injury whereby high levels of actin released by damaged tissue cause a reduction in DNase activity. Restoration of the actin scavenging system could therefore restore DNase activity, and reduce the risk of cfDNA‐induced host tissue damage and thrombosis. NET, neutrophil extracellular trap. DNAse activity reduced following thermal injury, likely driven in part by raised circulating actin Abstract : Antecedentes: El ADN libre de las células circulantes ( circulating cell‐free DNA, cfDNA) no se encuentra en sujetos sanos, pero se detecta fácilmente después de una lesión térmica y puede contribuir al riesgo de fallo multiorgánico. La hipótesis fue que una disminución en la actividad de la proteína/enzima ADNasa tras la lesión térmica podría contribuir a la elevación del cfDNA que ocurre tras la misma. Métodos: Los pacientes con quemaduras graves con una extensión ≥ 15% del área de superficie corporal total ( total body surface area, TBSA) se incluyeron en un estudio prospectivo de cohortes durante las primeras 24 horas posteriores a la lesión. Se recogieron muestras de sangre desde el día de la lesión hasta los 12 meses posteriores a la misma. Resultados: El análisis de muestras de sangre de 64 pacientes reveló una reducción significativa de la actividad de la ADNasa en los días 1 a 28 después de la lesión, en comparación con los controles sanos. Los niveles de proteína ADNasa no se vieron afectados, lo que sugiere la presencia de un inhibidor enzimático. Un análisis adicional reveló que la actina (un inhibidor de la ADNasa) estaba presente en las muestras de suero de los pacientes, pero no en los controles, y las concentraciones de la gelsolina, proteína que causa la disociación de la actina, y la proteína de unión a la vitamina D se redujeron significativamente después de la lesión térmica. En un estudio piloto de 10 pacientes con politrauma por lesiones militares, la administración de hemoderivados produjo un aumento en la actividad de la ADNasa y de los niveles de gelsolina. Conclusión: Este estudio sugiere un nuevo mecanismo biológico para la acumulación de cfDNA después de una lesión térmica, por el cual los altos niveles de actina liberada por el tejido dañado causarían una reducción en la actividad de la ADNasa. La restauración del sistema eliminador de actina podría, por lo tanto, restaurar la actividad de la ADNasa y reducir el riesgo de daño tisular y trombosis en el huésped inducido por el cfDNA.