Dose‐dependent pruritogenic and inflammatory effects of intradermal injections of histamine, compound 48/80 and anti‐canine IgE in healthy dogs. Issue 4 (30th April 2019) - Banovic, Frane
Abstract : Background: Scratching behaviours associated with intradermal (i.d.) injection of pruritogens such as histamine and compound 48/80 into the skin of mice and humans is the commonly used model to advance itch research and drug development. The predictive validity of this model is poorly documented in dogs. Objectives: To evaluate the dose‐dependent effects of pruritogenic substances, each with a different mechanism of action, in healthy dogs. Animals: Ten healthy laboratory beagles. Methods and materials: All dogs were video‐recorded for 30 min post‐injection (mpi) of i.d. goat anti‐canine IgE (4 and 25 μg/site), histamine and compound 48/80 (50, 100, 200, 400 μg/site); two buffered saline injections served as controls. Two blinded investigators reviewed the pruritic behaviours of all video recordings. Global wheal scores were evaluated at 30 min by a blinded investigator. Results: All dogs showed wheal and erythema at the pruritogen injection site; global wheal scores at 30 min of each substance significantly increased at all concentrations compared to control ( P ≤ 0.05). A blinded evaluation revealed that all pruritogens induced mild acute pruritic behaviours at the site of injection. There was no injection site pain seen in any dog. Compared to controls, injections of pruritogens did not significantly affect the pruritic seconds or occurrence of pruritic episodes for any of the substances. Conclusions and clinical significance: These preliminary results suggest that i.d. injections of the studied pruritogens can induce cutaneous wheal and flare response in healthy dogs; but inconsistencies occur in the induction of itch, even with the different concentrations of pruritogens. Abstract : Background – Scratching behaviours associated with intradermal (i.d.) injection of pruritogens such as histamine and compound 48/80 into the skin of mice and humans is the commonly used model to advance itch research and drug development. The predictive validity of this model is poorly documented in dogs.Objectives – To evaluate the dose‐dependent effects of pruritogenic substances, each with a different mechanism of action, in healthy dogs.Conclusions and clinical significance – These preliminary results suggest that i.d. injections of studied pruritogens can induce cutaneous wheal and flare response in healthy dogs; but inconsistencies occur in the induction of itch, even with the different concentrations of pruritogens. Résumé: Contexte: Les comportements de grattage associés à une injection intradermique (i.d.) de pruritogènes tels que l'histamine et composé 48/80 dans la peau de souris et d'homme est un modèle fréquemment utilisé pour avancer dans la recherche sur le prurit et le développement de traitements. La valeur prédictive de ce modèle est peu documentée chez le chien. Objectifs: Evaluer les effets dose‐dépendants des substances pruritogènes, chacun avec un mode d'action différent, chez les chiens sains. Sujets: Dix beagles de laboratoire, sains. Matériel et méthode: Tous les chiens ont été enregistrés par vidéo pendant 30 minutes après l'injection (mpi) d'IgE anti‐canin de chèvre i.d. (4 et 25 μg/site), histamine et composé 48/80 (50, 100, 200, 400 μg/site); deux injections de solution saline servant de contrôle. Deux investigateurs en aveugle ont revu les comportements de prurit de tous les enregistrements vidéo. Les scores globaux de plaques ont été évalués à 30 mpi par un investigateur en aveugle. Résultats: Tous les chiens ont montré de l'érythème et des plaques au site d'injection du pruritogène; les scores globaux de plaque à 30 mpi de chaque substance étaient augmentés pour toutes les concentrations, comparé au contrôle (P ≤ 0.05). Une évaluation en aveugle a révélé que tous les pruritogènes induisaient des comportements de prurit modérés au site d'injection. Aucune douleur au site d'injection n'a été observée pour aucun des chiens. En comparaison avec les contrôles, les injections de pruritogènes n'ont pas significativement modifié les secondes de prurit ou le développement d'épisodes de prurit quelque soit la substance. Conclusions et signification clinique: Ces résultats préliminaires suggèrent que les injections i.d. des pruritogènes étudiés peuvent induire de plaques cutanées et une réponse aiguë chez les chiens sains; mais les inégalités sont observées dans le développement du grattage, même avec les différentes concentrations de pruritogènes. Resumen: Introducción: el comportamiento de rascado asociado con la inyección intradérmica (i.d.) de pruritógenos como la histamina y el compuesto 48/80 en la piel de ratones y humanos es un modelo comúnmente utilizado para avanzar en la investigación del picor y el desarrollo de fármacos. La validez predictiva de este modelo está mal documentada en perros. Objetivos: Evaluar los efectos dependientes de dosis de sustancias pruritogénicas, cada una con un mecanismo de acción diferente, en perros sanos. Animales: Diez Beagles de laboratorio sanos. Métodos y materiales: todos los perros se grabaron en video durante 30 minutos después de la inyección (mpi) intradérmica de IgE anti‐canina de cabra (4 y 25 μg/sitio), histamina y compuesto 48/80 (50, 100, 200, 400 μg /sitio); dos inyecciones de solución salina tamponada sirvieron como controles. Dos investigadores ciegos revisaron los comportamientos indicativos de prurito de todas las grabaciones de video. Las puntuaciones globales de los habones fueron evaluados a 30 mpi por un investigador a ciegas. Resultados: todos los perros mostraron habones y eritema en el sitio de inyección del pruritógeno; las puntuaciones globales de los habones a 30 mpi de cada sustancia aumentaron significativamente en todas las concentraciones en comparación con el control ( P ≤ 0, 05). Una evaluación a ciegas reveló que todos los pruritógenos inducían conductas indicativas de picor agudas leves en el lugar de la inyección. No se observó dolor en el lugar de la inyección en ningún perro. En comparación con los controles, las inyecciones de pruritógenos no afectaron significativamente los segundos de prurito ni la aparición de episodios de prurito en ninguna de las sustancias. Conclusiones y significación clínica: estos resultados preliminares sugieren que las inyecciones i.d. de los pruritógenos estudiados pueden inducir una respuesta cutánea de habones y eritema en perros sanos; pero se producen inconsistencias en la inducción del picor, incluso con las diferentes concentraciones de pruritógenos. Zusammenfassung: Hintergrund: Kratzverhalten in Zusammenhang mit einer intradermalen (i.d.) Injektion von Pruritogenen wie Histaminen und Compound 48/80 in die Haut von Mäusen und Menschen ist ein häufig verwendetes Modell, um die Forschung über den Juckreiz und die Entwicklung von Medikamenten voranzubringen. Die prädiktive Validität dieses Modells ist bei Hunden noch wenig beschrieben. Ziele: Eine Evaluierung der Dosis‐abhängigen Wirkungsweisen von pruritogenen Substanzen, mit einer jeweils anderen Wirkungsweise, bei gesunden Hunden. Tiere: Zehn gesunde Beagles aus dem Versuchslabor. Methoden und Materialien: Alle Hunde wurden für 30 Minuten nach i.d. Injektion von Ziegen Anti‐canine IgE (4 und 25 μg/Hautstelle), Histamin und Compound 48/80 (50, 100, 200, 400 μg/Hautstelle) über Video aufgenommen; zwei Injektionen mit gepufferter Kochsalzlösung dienten als Kontrollen. Zwei geblindete UntersucherInnen sahen das Juckreizverhalten auf allen Videoaufnahmen durch. Es wurde ein Global Wheal Score nach 30 mpi durch einen geblindeten Untersucher erfasst. Ergebnisse: Alle Hunde zeigten eine Quaddelbildung und Erythem an der Injektionsstelle des Pruritogens; der Global Wheal Score einer jeden Substanz nahm 30 mpi in allen Konzentrationen im Vergleich zu den Kontrollen signifikant zu ( P ≤ 0, 05). Eine geblindete Evaluierung zeigte, dass alle Pruritogene ein mildes akut juckendes Verhalten an der Injektionsstelle auslösten. Bei keinem der Hunde konnte an der Injektionsstelle ein Schmerz festgestellt werden. Im Vergleich zu den Kontrollen beeinflussten die Injektionen der pruritogenen Substanzen für keine derselben die Anzahl der Juckreizsekunden oder das Auftreten von Juckreizepisoden. Schlussfolgerungen und klinische Bedeutung: Diese vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass i.d. Injektionen der untersuchten Pruritogene kutane Quaddeln und Schübe bei gesunden Hunden auslösen können; allerdings treten Uneinheitlichkeiten bei der Auslösung des Juckreizes selbst mit den unterschiedlichen Konzentrationen der Pruritogene auf. 要約: 背景: マウスおよび人の皮膚へのヒスタミンおよびcompound 48/80などの掻痒剤の皮内注射(i.d.)に関連する引っ掻き行動は、掻痒の研究および薬物開発を進めるために一般的に使用されるモデルである。 このモデルの予測的妥当性は、犬ではあまり文書化されていない。 目的: 本研究の目的は、それぞれ異なる作用機序を有する掻痒物質の用量依存的効果を健常犬において評価することである。 被験動物: 健常実験用ビーグル犬10頭。 材料および方法: 全ての犬にヤギ抗イヌIgE (4 and 25 μg/部位)、ヒスタミンおよびcompound 48/80 (50, 100, 200, 400 μg/部位)の皮内注射を実施し、注射後30分間(mpi)ビデオ記録した。 2つの緩衝食塩水注射を対照として用いた。 2人の盲検化された研究者がすべてのビデオ録画の掻痒行動をレビューした。 全体的な膨疹スコアを、盲検化された研究者が注射後30分後に評価した。 結果: すべての犬は、掻痒物質の注射部位に膨疹と紅斑を示した。 各物質の注射30分後の全体的膨疹スコアは、対照と比較して全濃度で有意に増加した(P≦0.05)。 盲検評価により、全ての掻痒物質が注射部位に軽度の急性掻痒行動を誘発したことが明らかになった。注射部位の疼痛はどの犬にも見られなかった。 対照と比較して、掻痒物質の注射は、いずれの物質についても掻痒時間または掻痒行動の発生に有意な影響を及ぼさなかった。 結論と臨床的重要性: これらの予備結果は、本試験における掻痒物質の皮内注射が、健常犬において皮膚の膨疹および発赤反応を誘発する可能性があることを示唆している。 しかし、掻痒の誘発には、たとえ濃度が異なる掻痒剤を用いても矛盾が生じた。 摘要: 背景: 向小鼠或人皮肤皮内注射(i.d.)如组胺和化合物48/80这类致痒素, 从而引起的抓挠行为, 一般是开展瘙痒研究和药物开发的常用模型。这种模型在犬中的预测有效性报道很少。 目的: 评估不同致痒素物质对健康犬的作用机制, 及剂量依赖性效果。 动物: 十只健康的比格实验犬。 方法和材料: 所有犬在山羊抗犬IgE(4和25μg/位点)、组胺和复合物48/80(50、100、200、400μg/位点)注射30分钟后(mpi)进行视频记录; 两次缓冲盐水注射作为对照。两名调查者盲法审查了所有视频录像的瘙痒行为, 由盲法调查者在30mpi给总体风团评分。 结果: 所有犬在致痒素注射部位均出现风团和红斑; 与对照组相比, 各物质在30mpi时的总体风团评分在所有浓度下均显著增加(P≤0.05)。盲法评估显示, 所有致痒素在注射部位均可诱导轻度急性瘙痒行为;所有犬注射部位均未见疼痛。与对照组相比, 注射任何致痒素都无法显著制造瘙痒的短暂或持续发作。 结论和临床意义: 这些初步研究结果表明, 皮内注射致痒素可诱导出健康犬的皮肤风团及潮红反应; 但即使致痒素浓度再高, 都无法诱发瘙痒。 Resumo: Contexto: A manifestação de comportamentos de prurido após injeção intradérmica (i.d.) de pruritógenos como a histamina e o composto 48/80 na pele de camundongos e humanos é o modelo comumente utilizado no avanço de pesquisas de prurido e desenvolvimento de fármacos. O valor preditivo deste modelo é pouco documentado em cães. Objetivos: Avaliar os efeitos dose‐dependentes de substâncias pruritogênicas, cada uma com um mecanismo de ação, em cães saudáveis. Animais: Dez beagles de laboratório saudáveis. Métodos e materiais: Todos os cães foram gravados em vídeo por 30 minutos após injeção (mpi) i.d. de IgE caprino anti‐canino (4 e 25 μg/local), histamina e composto 48/80 (50, 100, 200, 400 μg/local); duas injeções de salina tamponada serviram de controles. Dois investigadores cegos revisaram os comportamentos de prurido de todos os vídeos gravados. Escores globais de pápula foram avaliados em 30 mpi por um investigador cego. Resultados: Todos os cães demonstraram formação de pápula e eritema no local de injeção do pruritógeno; os escores globais de pápula em 30 mpi de cada substância aumentou em todas as concentrações comparado ao controle ( P ≤ 0.05). A avaliação cega revelou que todos os pruritógenos induziram comportamentos de prurido agudos discretos no local da injeção. Não foi observada dor no local de injeção em nenhum cão. Comparado aos controles, as injeções de pruritógenos não afetaram significativamente os segundos pruriginosos ou a ocorrência de episódios de prurido para nenhuma das substâncias. Conclusões e significância clínica: Estes resultados preliminares sugerem que injeções i.d. dos pruritógenos estudados podem induzir resposta de pápula e eritema em cães saudáveis; mas podem ocorrer inconsistências na indução do prurido, mesmo que em diferentes concentrações de pruritógenos.