Next-Generation Sequencing to Diagnose Muscular Dystrophy, Rhabdomyolysis, and HyperCKemia. (31st January 2018) - Wu, Lily; Brady, Lauren; Shoffner, John; Tarnopolsky, Mark A.
Abstract: Background: Neuromuscular disorders are a phenotypically and genotypically diverse group of diseases that can be difficult to diagnose accurately because of overlapping clinical features and nonspecific muscle pathology. Next-generation sequencing (NGS) is a high-throughput technology that can be used as a more time- and cost-effective tool for identifying molecular diagnoses for complex genetic conditions, such as neuromuscular disorders. Methods: One hundred and sixty-nine patients referred to a Canadian neuromuscular clinic for evaluation of possible muscle disease were screened with an NGS panel of muscular dystrophy–associated genes. Patients were categorized by the reason of referral (1) muscle weakness (n=135), (2) recurrent episodes of rhabdomyolysis (n=18), or (3) idiopathic hyperCKemia (n=16). Results: Pathogenic and likely pathogenic variants were identified in 36.09% of patients (61/169). The detection rate was 37.04% (50/135) in patients with muscle weakness, 33.33% (6/18) with rhabdomyolysis, and 31.25% (5/16) in those with idiopathic hyperCKemia. Conclusions: This study shows that NGS can be a useful tool in the molecular workup of patients seen in a neuromuscular clinic. Evaluating the utility of large panels of a muscle disease-specific NGS panel to investigate the genetic susceptibilities of rhabdomyolysis and/or idiopathic hyperCKemia is a relatively new field. Twenty-eight of the pathogenic and likely pathogenic variants reported here are novel and have not previously been associated with disease. RÉSUMÉ: Utiliser le séquençage de nouvelle génération pour diagnostiquer la dystrophie musculaire, la rhabdomyolyse et une élévation du taux sérique de créatine kinase. Contexte: Diverses sur le plan phénotypique et génotypique, il peut être difficile de diagnostiquer avec précision les maladies neuromusculaires. Ces dernières présentent en effet des caractéristiques cliniques et des atteintes musculaires non spécifiques qui se recoupent. Le séquençage de nouvelle génération (SNG) est une technique à haut rendement, efficace en termes de coût et de temps, qu'on peut utiliser pour poser des diagnostics moléculaires dans le cas d'affections génétiques complexes, par exemple les maladies neuromusculaires. Méthodes: Au total, 169 patients aiguillés vers une clinique canadienne spécialisée en soins neuromusculaires afin de détecter une possible maladie musculaire ont été passés au crible au moyen du SNG d'un panel de gènes associés à la dystrophie musculaire. Ces patients ont été regroupés en fonction des motifs de leur aiguillage : (1) faiblesse musculaire (n=135) ; (2) épisodes récurrents de rhabdomyolyse (n=18) ; (3) élévation du taux sérique de créatine kinase ou hyperCKémie idiopathique (n=16). Résultats: Des variantes pathogènes et vraisemblablement pathogènes ont été identifiées chez 36, 09 % des patients (61/169). Le taux de détection a été de 37, 04 % (50/135) chez les patients atteints de faiblesse musculaire ; de 33, 33 % (6/18), chez ceux atteints de rhabdomyolyse ; et de 31, 25 % (5/16), chez ceux aux prises avec une élévation du taux sérique de créatine kinase. Conclusions: Cette étude montre que le SNG peut être un outil utile si l'on veut établir le bilan moléculaire de patients examinés dans une clinique neuromusculaire. Évaluer l'utilité du SNG pour un vaste panel de gènes associés à des maladies neuromusculaires spécifiques, et ce, afin d'étudier les susceptibilités génétiques liées à la rhabdomyolyse et/ou à l'élévation du taux sérique de créatine kinase, demeure un champ de recherche relativement nouveau. Précisons aussi que 28 des variantes pathogènes ou vraisemblablement pathogènes exposées dans cet article sont inédites et n'ont jamais été associées à une maladie antérieurement.