Produktion mariner Naturstoffe aus der Klasse der Bengamide in Myxobakterien: Biosynthese und Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen. (30th October 2015)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Wenzel, Silke C.; Hoffmann, Holger; Zhang, Jidong; Debussche, Laurent; Haag‐Richter, Sabine; Kurz, Michael; Nardi, Frederico; Lukat, Peer; Kochems, Irene; Tietgen, Heiko; Schummer, Dietmar; Nicolas, Jean‐Paul; Calvet, Loreley; Czepczor, Valerie; Vrignaud, Patricia; Mühlenweg, Agnes; Pelzer, Stefan; Müller, Rolf; Brönstrup, Mark
• Is Part Of: Angewandte Chemie. Volume 127:Number 51(2015)
• Page Start: 15781
• Page End: 15785
• Publication Date: 2015-10-30
• Subjects: Bengamide -- Biosynthese -- Naturstoffe -- Resistenz -- Wirkstoffentwicklung; Chemistry -- Periodicals; 540
• DOI: 10.1002/ange.201508277
• Languages: English
• ISSNs: 0044-8249

Abstract

Abstract: Bengamide, aus marinen Schwämmen stammende und als Inhibitoren der Methionin‐Aminopeptidase (MetAP) charakterisierte Naturstoffe, wurden intensiv als Wirkstoffe gegen Krebs erforscht. In einem multidisziplinären Forschungsprojekt haben wir die Bereitstellung von Bengamiden über Fermentation des terrestrischen Myxobakteriums M. virescens, die Aufklärung ihrer Biosynthese und die Optimierung ihrer Eigenschaften als Arzneistoff‐Leitstrukturen untersucht. Die Charakterisierung des Biosyntheseweges zeigte auf, dass bakterielle Resistenz gegenüber Bengamiden durch Leu154 des myxobakteriellen MetAP‐Proteins vermittelt wird, und ermöglichte den Transfer des gesamten Biosynthesegenclusters in den geeigneteren Produktionsstamm M. xanthus DK1622. Eine Kombination aus Semisynthese mikrobiell gewonnener Bengamide und Totalsynthese führte zum optimierten Derivat8 a . Die nanomolare zelluläre Wirksamkeit und die hohe metabolische Stabilität waren mit einer verbesserten Halbwertszeit in Mäusen sowie mit Antitumor‐Effizienz in einem Melanom‐Mausmodell verbunden. Abstract : Ein terrestrischer Tauchgang zu Bengamiden : Bengamide, aus marinen Schwämmen stammende Naturstoffe, wurden in einem terrestrischen Produzenten hergestellt. Ihre Biosynthese und Selbstresistenzmechanismen gegen Methionin‐Aminopeptidasen wurden aufgeklärt, eine heterologe Expressionsplattform wurde etabliert und auf ihre pharmakologischen Eigenschaften optimiert.