De‐novo‐Fragmententwurf für die Wirkstoffforschung und chemische Biologie. (21st October 2015) - Rodrigues, Tiago; Reker, Daniel; Welin, Martin; Caldera, Michael; Brunner, Cyrill; Gabernet, Gisela; Schneider, Petra; Walse, Björn; Schneider, Gisbert
Abstract: Automatisiertes De‐novo‐Moleküldesign führte zur Entdeckung eines neuartigen Inhibitors der Death‐Associated Proteinkinase 3 (DAPK3). Eine erste Kristallstruktur der inaktiven DAPK3 als Homodimer im Komplex mit dem fragmentartigen Liganden zeigt dessen Bindung in der ATP‐Bindetasche. Das verwendete maschinelle Lernverfahren hat neben DAPK3 weitere Targets korrekt vorhergesagt, sowohl für den entworfenen Liganden als auch für den strukturell verwandten und bereits auf dem Markt befindlichen Wirkstoff Azosemid. Die vorliegende Studie bestätigt das Konzept des computergestützten ligandenbasierten De‐novo‐Moleküldesigns als geeignet für die Erzeugung neuartiger Liganden und potentieller Startpunkte für die Wirkstofffindung. Abstract : Automatisiertes computerbasiertes Moleküldesign führte zum Entwurf eines fragmentartigen Inhibitors der Death‐ Associated Proteinkinase 3. Die direkte Bindung des entworfenen Liganden an das Enzym wurde durch einen neuen Röntgenstrukturkomplex nachgewiesen. Software zur Targetvorhersage identifizierte weitere Targets für die vom Computer entworfene Verbindung und den strukturell eng verwandten Wirkstoff Azosemid.