Kovalent‐allosterische Kinase‐Inhibitoren1. (25th June 2015)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Weisner, Jörn; Gontla, Rajesh; van der Westhuizen, Leandi; Oeck, Sebastian; Ketzer, Julia; Janning, Petra; Richters, André; Mühlenberg, Thomas; Fang, Zhizhou; Taher, Abu; Jendrossek, Verena; Pelly, Stephen C.; Bauer, Sebastian; van Otterlo, Willem A. L.; Rauh, Daniel
• Is Part Of: Angewandte Chemie. Volume 127:Number 35(2015)
• Page Start: 10452
• Page End: 10456
• Publication Date: 2015-06-25
• Subjects: Chemistry -- Periodicals; 540
• DOI: 10.1002/ange.201502142
• Languages: German
• ISSNs: 0044-8249

Abstract

<abstract abstract-type="main" xml:lang="de"> <title>Abstract</title> <p>Proteinkinasen repräsentieren wichtige Knotenpunkte intrazellulärer Signalwege und sind somit an vielen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt. Konformations‐abhängige Eigenschaften dienen hierbei der Feinregulation ihrer enzymatischen Aktivität und Katalyse‐unabhängigen Funktionen. Die Stabilisierung definierter Konformationen ermöglicht detaillierte Analysen solcher Konformations‐abhängiger Funktionen. Hier beschreiben wir das strukturbasierte Design, die Synthese und die Charakterisierung Pleckstrin‐Homologie(PH)‐Domänen‐abhängiger Akt‐Inhibitoren, die einen neuartigen kovalent‐allosterischen Bindungsmodus aufweisen. Durch die kovalente Modifizierung bestimmter Cysteine stabilisieren diese Moleküle die inaktive Kinasekonformation irreversibel. Ihre beträchtliche Inhibitorwirkung und Selektivität bezüglich verwandter Proteinkinasen machen sie zu einem neuartigen Hilfsmittel für die Erforschung chemisch‐biologischer und medizinischer Fragestellungen.</p> </abstract>