Aktivatoren des molekularen Chaperons Hsp90 erleichtern geschwindigkeitsbestimmende Konformationsänderungen1. (22nd September 2014)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Zierer, Bettina K.; Weiwad, Matthias; Rübbelke, Martin; Freiburger, Lee; Fischer, Gunter; Lorenz, Oliver R.; Sattler, Michael; Richter, Klaus; Buchner, Johannes
• Is Part Of: Angewandte Chemie. Volume 126:Number 45(2014)
• Page Start: 12454
• Page End: 12459
• Publication Date: 2014-09-22
• Subjects: Chemistry -- Periodicals; 540
• DOI: 10.1002/ange.201406578
• Languages: German
• ISSNs: 0044-8249

Abstract

<abstract abstract-type="main" xml:lang="de"> <title>Abstract</title> <p>Der Reaktionszyklus des molekularen Chaperons Hsp90 ist durch ATP‐getriebene Konformationsänderungen charakterisiert, die der ATP‐Hydrolyse vorgeschaltet sind. Es gibt bereits niedermolekulare Inhibitoren von Hsp90, die mit der ATP‐Bindung konkurrieren. Wir fragten uns, ob Verbindungen existieren, die den konformationellen Zyklus beschleunigen können. In einem FRET‐basierten Screen, der Konformationsänderungen in Hsp90 detektiert, identifizierten wir zwei Verbindungen und analysierten ihre Wirkungsweise. Wir können zeigen, dass die intrinsische Inhibition von Hsp90, welche konformationelle Umlagerungen verhindert, durch diese Substanzen überwunden wird. Diese Wirkungsweise ähnelt der des Cochaperons Aha1 von Hsp90, das die ATPase‐Aktivität beschleunigt. Während beide Verbindungen Konformationsänderungen beeinflussen, so steuern sie jeweils verschiedene Aspekte der Strukturübergänge. Zudem unterscheiden sich ihre durch NMR‐Spektroskopie bestimmten Bindestellen. Unsere Studie zeigt, dass kleine Moleküle in der Lage sind, spezifische geschwindigkeitsbestimmende Übergänge in Hsp90 in ähnlicher Weise zu beschleunigen wie dies durch Protein‐Cofaktoren geschieht.</p> </abstract>