Eine niedermolekulare Verbindung inhibiert die Proteindisulfidisomerase und sensibilisiert Krebszellen für die Chemotherapie1. (26th September 2014) - Eirich, Jürgen; Braig, Simone; Schyschka, Liliana; Servatius, Phil; Hoffmann, Judith; Hecht, Sabrina; Fulda, Simone; Zahler, Stefan; Antes, Iris; Kazmaier, Uli; Sieber, Stephan A.; Vollmar, Angelika M.
Abstract Die Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika stellt eine der größten Herausforderungen der Krebsforschung dar. Eine Möglichkeit dieses Problem zu umgehen ist, Chemotherapeutika zusammen mit Verbindungen zu verabreichen, die Zellen gegen die Medikamente sensibilisieren und Apoptose induzieren. Wir beschreiben die Entdeckung einer neuen Substanzklasse (T8), die verschiedene Krebszellen gegen subtoxische Konzentrationen von Etoposid sensibilisiert. Durch Proteomanalysen konnte gezeigt werden, dass die Proteindisulfidisomerase (PDI) das alleinige Ziel der T8‐Verbindungen ist. Detaillierte biologische und chemische Studien wie die Optimierung der Molekülstrukturen, Docking‐Analysen, Fluoreszenzmikroskopie und Apoptoseuntersuchungen belegen den Wirkmechanismus der reversiblen Inhibition der PDI und zeigen eine erhöhte Stressantwort im endoplasmatischen Retikulum durch T8.