Makrocyclische Peptide mit dem Zielprotein angepassten Kohlenwasserstoffbrücken: Inhibitoren einer pathogenen Protein‐Protein‐Wechselwirkung1. (6th February 2014)

• Record Type: Journal Article
• Authors: Glas, Adrian; Bier, David; Hahne, Gernot; Rademacher, Christoph; Ottmann, Christian; Grossmann, Tom N.
• Is Part Of: Angewandte Chemie. Volume 126:Number 9(2014)
• Page Start: 2522
• Page End: 2526
• Publication Date: 2014-02-06
• Subjects: Chemistry -- Periodicals; 540
• DOI: 10.1002/ange.201310082
• Languages: German
• ISSNs: 0044-8249

Abstract

<abstract abstract-type="main" xml:lang="de"> <title>Abstract</title> <p>Bioaktive Peptidkonformationen können durch Makrocyclisierung stabilisiert werden, was zu einer Erhöhung der biologischen Aktivität führen kann. Solche makrocyclischen Peptide wurden bereits für die Modulation einer Reihe von biologischen Funktionen, im Besonderen als Inhibitoren von Protein‐Protein‐Interaktionen (PPIs) verwendet. Allerdings handelt es sich bei den meisten Peptid‐abgeleiteten PPI‐Inhibitoren um stabilisierte α‐Helices, wodurch eine Vielzahl von Sekundärstrukturen nicht berücksichtigt wird. Hier präsentieren wir einen rationalen Ansatz zur Stabilisierung von Peptiden mit irregulärer Struktur durch die Einführung einer hydrophoben Kohlenwasserstoffbrücke. Diese Brücke ersetzt dabei Aminosäureseitenketten, welche für die Bindung an das Zielprotein essentiell sind. Die Wechselwirkung wurde im molekularen Detail durch Röntgenstrukturanalyse und isotherme Titrationskalorimetrie untersucht. Als Ergebnis entstanden intramolekular verbrückte Peptide, die die Interaktion zwischen dem humanen Adapterprotein 14‐3‐3 und dem Virulenzfaktor Exoenzym S inhibieren. Da irreguläre Peptidstrukturen vielfach in PPIs vorkommen, bietet unser Ansatz Zugang zu neuen Peptid‐basierten Inhibitoren.</p> </abstract>