Ein systematischer Vergleich peptidischer Proteasominhibitoren unterstreicht α‐Ketoamid als vielversprechende elektrophile Leitstruktur1. (8th January 2014) - Stein, Martin L.; Cui, Haissi; Beck, Philipp; Dubiella, Christian; Voss, Constantin; Krüger, Achim; Schmidt, Boris; Groll, Michael
Abstract Das Ubiquitin‐Proteasom‐System (UPS) wurde in akademischer wie pharmazeutischer Forschung erfolgreich für onkologische und immunologische Anwendungen adressiert. Typische Proteasominhibitoren basieren auf einem peptidischen Rückgrat, das mit einem elektrophilen C‐Terminus zur Bindung an die aktiven proteolytischen Zentren gekuppelt ist. Obwohl der peptidische Anteil viel Interesse bezüglich der Untereinheitenselektivität hervorgerufen hat, wird die Wirkspezifität und biologische Stabilität der Substanzen entscheidend durch die reaktiven Kopfgruppen geprägt. In dieser Studie wurde daher eine systematische Untersuchung mit In‐vitro‐, In‐vivo‐ und strukturbiologischen Methoden durchgeführt, um die Auswirkungen unterschiedlicher Funktionalitäten und chemischer Reaktivitäten aufzudecken. Dies ermöglichte die Einführung und Charakterisierung der Klasse der α‐Ketoamide als potenteste reversible Inhibitoren mit möglichen Anwendungen für die Behandlung von soliden Tumoren und Autoimmunerkrankungen.